Todos los tumores malignos, últimas investigaciones. Nuevas terapias del campo de la Biología molecular. Resúmenes de Congresos, simposium y reuniones científicas. Opiniones.

"No deberíamos comparar con placebo, en ensayos clínicos oncológicos al carecer de ética y moral. El acceso a un tratamiento debe ser prioritario a cualquier interés económico e incluso de rigurosidad científica. Metformina y sus derivados fuera de patente, son asequibles y deberían ser los comparativos en ausencia de alternativa terapéutica"

Agradezco a mi familia, a mis padres, hermanas, amigos y colaboradores sus ánimos y apoyo.

Agradecimientos a:

-Equipo científico oncológico multidisciplinar. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Complutense de Madrid por su inestimable ayuda y apoyo continuo.
-Asociación Pablo Ugarte (APU)
-Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

14 octubre 2010

CÁNCER DE ENDOMETRIO-ÚTERO

AUTORA: Dra. Isabel Mª Bover Barceló
Actualizaciones: Luis Llorente
El cáncer de útero puede aparecer en los años siguientes a la menopausia.
El útero o matriz es un órgano muscular hueco que se encuentra en la pelvis de la mujer por delante del recto y por detrás de la vejiga de la orina. Mide unos 7 centímetros de largo y su forma se asemeja a la de una pera pequeña invertida. Las trompas de Falopio entran al útero en ambos lados, cerca de la parte superior.
El útero está formado por tres capas: la externa, perimetrio, la interna o endometrio, y la muscular o miometrio.
El útero es el órgano donde se deposita el óvulo fecundado y tiene lugar todo el embarazo.El endometrio se renueva cada mes tras la menstruación, hasta la aparición de la menopausia.
Durante la etapa inicial del ciclo menstrual, los ovarios (glándulas en cada lado del útero que producen óvulos) secretan estrógenos. Esto causa que el endometrio se haga más grueso para poder nutrir al embrión en caso de que la mujer quede embarazada. Después que el ovario libera un óvulo (ovulación), si no se da el embarazo, se producen menores cantidades de estrógeno y más progesterona, lo cual causa que la capa interior del recubrimiento se prepare para ser eliminada. Al final del ciclo, con el flujo menstrual el revestimiento es desechado del útero. Este ciclo se repite durante la etapa fértil de la mujer hasta la menopausia.
El cáncer de útero puede desarrollarse a partir de cambios en las células del endometrio. Suele aparecer en los últimos años previos a la menopausia o en los años siguientes, siendo poco frecuente en mujeres menores de 40 años.


Es el cáncer más frecuente entre los tumores genitales femeninos. 
A nivel mundial es el cuarto cáncer más frecuente en la población femenina, tras el cáncer de mama, intestino y pulmón. Aparecen síntomas en las fases iniciales, por lo que la mayoría de los tumores están localizados en el momento del diagnóstico. Son estadios I-II con buenos resultados de supervivencia a 5 años para la mayoría de pacientes, cercana al 90%. La mayoría de estos tumores se diagnostican en mujeres postmenopáusicas entre 50-70 años

CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO
La causa real sigue siendo aún desconocida.
Como en otros tumores, es consecuencia de una serie de alteraciones genéticas que dan lugar a un crecimiento celular descontrolado. Sin embargo continuamos sin conocer los mecanismos por los que se producen dichas alteraciones.
El riesgo de tener este tipo de cáncer es mayor si el cuerpo produce gran cantidad de una hormona (el estrógeno) y ya ha pasado la menopausia. El alto nivel de estrógeno no aumenta el riesgo de cáncer por sí mismo.
El riesgo sólo aumenta cuando el cuerpo no produce la suficiente cantidad de otra hormona llamada progesterona. Después de pasar por la menopausia, la progesterona del cuerpo disminuye o desaparece. Normalmente  los niveles de estrógeno también disminuyen.
Ejemplos de condiciones que producen altos niveles de estrógeno sin suficiente progesterona son:

Obesidad, antecedentes de infertilidad o falta completa de embarazos, comenzar con la menstruación a temprana edad o tener una menopausia tardía, síndrome de ovario poliquístico, tumores del ovario que producen mucho estrógeno, uso de hormonas con estrógeno como terapia sustitutiva sin haber añadido progesterona.

Se relaciona igualmente un aumento del riesgo de cáncer del útero con:

Tratamiento del área de la pelvis con radiación, la combinación de hipertensión, diabetes y obesidad, comienzo de los periodos menstruales a una edad temprana, haber tenido antes uno de estos tumores, cáncer de mama, ovario y colon, haber recibido tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama.

El síndrome llamado Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico está caracterizado por una susceptibilidad genética a padecer diferentes enfermedades malignas, mayoritariamente colon, endometrio, ovario.

Solo entre un 0,5 % al 1,4 % de todos los canceres de endometrio serian secundarios a esta causa genética. En caso de duda, se debe consultar con su médico de familia, que valorará la necesidad de dirigirle al oncólogo para evaluar su riesgo mediante un test genético.



SIGNOS Y SÍNTOMAS
El sangrado vaginal anormal es el primer síntoma del cáncer de endometrio en el 90% de los casos.
Otros síntomas pueden ser: sangrado que no esté relacionada con la menstruación, leucorrea, dificultad o dolor al orinar, dolor durante el coito, dolor en la zona pélvica.
Muchas mujeres ignoran el sangrado o le echan la culpa a la menopausia. Si tiene un sangrado inusual o cualquier otro síntoma de la lista anterior, debe comunicarlo a su médico.

PREVENCIÓN
Debemos centrar nuestro esfuerzo en disminuir el riesgo, siendo la causa del cáncer de útero aún desconocida, no hay manera de prevenirlo. Podemos reducir el riesgo:
Con una dieta de bajo contenido de grasa animal.
Controlando su peso con alimentos saludables y haciendo ejercicios.
Controlando su presión sanguínea reduciendo el estrés y comiendo una dieta con bajo contenido de sal.
Informando a su médico si tiene sangrado vaginal anormal.
Si no le han extraído el útero y está haciendo terapia con hormonas estrógenos, debería tomar también progesterona junto con el estrógeno y hacerse exámenes periódicos según los consejos de su médico

Debemos acudir al especialista para una correcta valoración ante cualquier sospecha de cáncer de endometrio. Se realizará una valoración global, mediante historia clínica y exploración física minuciosa, incluyendo exploración ginecológica por un especialista.
Exploración pélvica: Es fundamental para conocer la condición y tamaño del útero; esta exploración se completará con el estudio de ultrasonido más utilizado que es la Ecografía Transvaginal.
Ecografía Transvaginal: Se introduce dentro de la vagina un transductor que mide el grosor del endometrio; si la línea endometrial es demasiado gruesa hay que descartar la existencia de un cáncer de endometrio, mediante la exploración con histeroscopia y biopsia.
Histeroscopia: Confirmar el diagnóstico de cáncer consiguiendo una muestra del tumor para poder ser analizada por los especialista en Anatomía Patológica. La Histeroscopia es un examen del útero con un tubo delgado en forma de telescopio, una pequeña cámara y una herramienta para extraer parte del endometrio. Esta técnica permite visualizar dentro de la cavidad uterina y dirigir la biopsia a las zonas sospechosas. Esta prueba se impone progresivamente al legrado convencional, donde la toma de las muestras se realizaba a ciegas. Un ginecólogo indicará la técnica más conveniente según la paciente.

Confirmado el diagnóstico de cáncer, el médico  indicará la necesidad de realizar otras exploraciones para definir la extensión del tumor y poder planificar el tratamiento adecuado a cada situación.
La tomografía computarizada (TAC): se utiliza en caso de lesiones de alto riesgo, para valorar la presencia de metástasis a distancia; es útil para explorar hígado y valorar la existencia de ganglios afectados por el tumor.
La conveniencia de realizar cistoscopia (visualizar vejiga orina) o recto-sigmoidoscopia, lo valorara el medico según la situación y/o síntomas, de cada paciente. La conveniencia de realizar Resonancia Magnética Nuclear, lo decidirá el médico especialista, según la información que precise. Esta técnica aporta información sobre el nivel de invasión del tumor, afectación de parametrios y puede ser útil para detectar infiltración de órganos pélvicos (vejiga, recto). Análisis de sangre, marcadores tumorales (Ca 12.5 u otros), radiografía de tórax y otras exploraciones podrán solicitarse a indicación del oncólogo.

AL MICROSCOPIO
El análisis del tumor por los Anatomo-Patólogos confirmará el diagnóstico de malignidad y el tipo histológico.
El 80 % de los tumores son los llamados tipo I. La histología es adenocarcinoma endometrioide. Estos tumores están asociados a la estimulación de estrógenos, a la obesidad, a la hiperlipidemia, (niveles altos de lípidos) e hipercolesterolemia, (niveles altos de colesterol). La mayoría de ellos se encuentran en estadios iniciales, de bajo grado tumoral, se asocian a lesiones premalignas (hiperplasia endometrial) y suelen tener un excelente pronóstico. Estos tumores pueden expresar una serie de genes tales como: K- ras, mutaciones en PTEN, defectos en los genes de reparación del ADN, inestabilidad de microsatélites IMS, etc. Estos conocimientos pueden ser importantes en un futuro para la prevención, diagnóstico y tratamiento de estos tumores.

Los otros tipos histológicos son los llamados tipo II que incluyen las histologías: carcinoma escamoso, mucinoso, células claras, seroso, microcítico e indiferenciado (G-III).Tienden a ser más agresivos, no suele haber previamente lesiones premalignas y típicamente no son dependientes de hormonas (estrógenos).Estos tumores se asocian comúnmente a la expresión de otros genes tales como mutaciones de p53 , sobre-expresión de HER-2 / neu.
El grado de diferenciación del tumor (G-I, bien diferenciado, G- II, moderadamente diferenciado y G- III alto grado) es uno de los factores pronósticos más importantes.

Es muy importante asegurarse de la existencia de:
Invasión del miometrio y/ o del estroma cervical, diseminación extrauterina, si es un carcinoma seroso papilar o de células claras y si son tumores cuyo grado histológico sea G- III. Estos tumores presentan un alto riesgo de recaída, motivo por el que se debe individualizar el tratamiento posterior a recibir tras la cirugía (quimioterapia y/o radioterapia).

ESTADIFICACIÓN
El estadiaje (no es estudiaje) quirúrgico exhaustivo aporta información para la toma de decisiones tras la cirugía.
La estadificación permite describir la localización y diseminación del cáncer (tumor). Conocer el estadio del tumor, es imprescindible para definir el tratamiento y predecir el pronóstico de la paciente. Hay diferentes formas de estadiar (no es estudiar) este tumor, según se siga la estadificación FIGO o TNM.
El estadiaje clínico es claramente insuficiente. El estadiaje quirúrgico exhaustivo aporta información para la toma de decisiones sobre la necesidad de tratamiento posterior a la cirugía. Además, sabemos que la resección de metástasis ocultas durante el estadiaje, puede mejorar la supervivencia.
El estadiaje patológico tras la cirugía adecuada es el factor pronóstico más importante junto con el grado histológico
La siguiente clasificación quirúrgica ha sido adoptada por la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO 2008) y por el Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer. Esta clasificación se corresponde (según vemos más adelante) con el sistema de estadiaje TNM (utiliza tres criterios: T (tumor) que hace referencia al tamaño y donde está localizado el tumor N (ganglios) valora si hay metástasis ganglionares y M (metástasis) en otras localizaciones.
Estadio I FIGO/ T1
El cáncer del endometrio en estadio I es el carcinoma limitado al cuerpo del útero.
FIGO IA / T1a: tumor limitado al endometrio o invasión < 50 % del miometrio.
FIGO IB /T1b: tumor que invade la mitad o más del miometrio.
Estadio II FIGO / T2
El cáncer del endometrio en estadio II es el que invade el tejido conectivo del estroma cervical, pero no se ha extendido fuera del útero.
La presencia de afectación glandular sola debe ser considerada estadio I.
Estadio III FIGO / T3 N1/ N2
El cáncer del endometrio en estadio III se extiende fuera del útero pero está limitado a la pelvis verdadera.
FIGO IIIA /T3a: Tumor invade la serosa y/o anexos (extensión directa o metástasis).
FIGO IIIB / T3b: Afectación vaginal (extensión directa ó metástasis) o afectación parametrial.
FIGO III C1/ N1: Metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos.
FIGO III C2/ N2: Metástasis a los ganglios linfáticos para-aórticos con o sin afectación de los ganglios pélvicos positivos.
Estadio IV FIGO / T4/M1
El cáncer del endometrio en estadio IV infiltra la mucosa vesical o intestinal o ha hecho metástasis a sitios distantes.
FIGO IVA / T4: Invasión tumoral de la mucosa vesical o intestinal.
FIGO IVB / M1: Metástasis a distancia, ganglios linfáticos inguinales, enfermedad peritoneal o metástasis a pulmón, hígado, huesos.


EPIDEMIOLOGÍA

GRADO HISTOLÓGICO  
El estadiaje patológico tras la cirugía adecuada junto con el grado histológico es el factor pronóstico más importante.
El cáncer del endometrio debe agruparse en relación al grado de diferenciación (porcentaje de crecimiento sólido del tumor) del adenocarcinoma, de la siguiente manera:
G1: 5% tienen características de crecimiento sólido no escamoso o no morular.
G2: de 6% a 50% tienen características de crecimiento sólido no escamoso o no morular.
G3: >50% tienen características de crecimiento sólido no escamoso o no morular.

TRATAMIENTO
En general el tratamiento del cáncer de útero es la extirpación quirúrgica del tumor.
El tratamiento del cáncer de endometrio depende del tamaño, localización y tipo de tumor. Si el cáncer ha diseminado, hay que tener en cuenta el grado histológico y el estado de salud de la mujer para la decisión terapéutica. Un equipo de doctores decidirá conjuntamente con la paciente la mejor estrategia de tratamiento.

El tratamiento quirúrgico debe incluir:
Exhaustiva exploración bajo anestesia de pelvis y abdomen con biopsia de cualquier lesión sospechosa.
Una histerectomía extra-fascial completa con salpingo-forectomía bilateral debe ser realizada (extirpación completa del útero, ovarios y trompas).
Disección de los ganglios linfáticos pélvicos y para-aórticos.
La resección de metástasis ocultas durante el estadiaje, puede mejorar la supervivencia.

La administración de radioterapia post-operatoria depende de los siguientes factores de riesgo: grado histológico del tumor, profundidad de invasión del tumor en el miometrio, afectación de los ganglios pélvicos y/o para-aórticos y/o afectación de estroma cervical.
La radioterapia reduce la incidencia de recidiva local y regional.
La radioterapia es la utilización de rayos X de alta energía para matar las células malignas. La mayoría de veces la administración de este tratamiento (radioterapia externa) es a través de una máquina que está fuera del cuerpo. La radioterapia interna ó braquiterapia se realiza mediante la colocación de material radioactivo dentro del tumor o en el lugar donde estaba situado. Esta técnica se realiza bajo anestesia y / o analgesia evitando molestias como el dolor a la paciente.

El tratamiento hormonal (progestágenos) no ha demostrado ser eficaz en los estadios iniciales. En caso de enfermedad avanzada se puede valorar su uso a través de pastillas según el estado de los receptores de progesterona en el tumor. Algunos efectos secundarios son retención líquidos, aumento del apetito, y aumento de peso.

La quimioterapia se utiliza para matar las células malignas. Es un tratamiento sistémico que se administra habitualmente por las venas, permitiendo la llegada a todo el cuerpo, siendo menos frecuente administrarla en forma de pastillas. Los efectos secundarios de la quimioterapia dependen de cada paciente y las dosis administradas, los más frecuentes son: cansancio, náuseas y vómitos, riesgo de infecciones, perdida de apetito, diarreas. Estas molestias suelen desaparecer una vez finalizada la quimioterapia. Los nuevos fármacos antieméticos y los factores estimuladores de colonias mejoran las nauseas y vómitos y pueden prevenir infecciones al evitar una disminución de los neutrófilos (glóbulos blancos que nos sirven de defensa contra las infecciones). Existen otros efectos secundarios posibles como, la dificultad para quedar embarazada y la menopausia precoz secundaria a la pérdida de la función de los ovarios; raramente puede haber pérdidas en la audición y daño renal. Uno de los objetivos al administrar quimioterapia puede ser la destrucción de posibles células residuales tras la cirugía, enlentecer el crecimiento del tumor.
La combinación de estos fármacos (cisplatino, adriamicina y taxol) en pacientes con enfermedad en estadio IV o recaída, ha demostrado su eficacia en cuanto a mejorar la supervivencia de las pacientes. Las medicaciones para el tratamiento del cáncer se revisan continuamente. El médico oncólogo conocerá la mejor la medicación para la paciente, el objetivo de ésta y los posibles efectos secundarios.

Enfermedad avanzada E. III y IV y sometidos a cirugía en que la enfermedad residual es < 2 cm. Se ha demostrado en un estudio un mayor beneficio en favor de la administración de quimioterapia en vez de la radioterapia.

Recaídas. Hay un subgrupo de pacientes definidos de alto riesgo para la recaída, que en este momento representan un reto terapéutico y hay que individualizar el tratamiento más adecuado a cada paciente. En esta población de pacientes la posibilidad de participar en ensayos clínicos (estudios de investigación con nuevos tratamientos) es una muy buena opción.
 
TRATAMIENTO ESPECÍFICO POR ESTADIOS

Estadio I
Debe realizarse Cirugía con histerectomía abdominal total y una salpingo-ooforectomía bilateral (extirpación de ambos ovarios). Si el tumor está bien o moderadamente diferenciado, si no afecta más del 66% de la parte superior del cuerpo uterino, tiene citología peritoneal negativa, ha invadido menos del 50% del miometrio y no ha invadido los espacios vasculares. Se pueden extraer algunos ganglios linfáticos pélvicos seleccionados y si son negativos, no se indica tratamiento postoperatorio.

Para todos los otros casos (tumor de alto grado, invasión miometrial mayor de 50 % y/ o afectación cervical y otros tipos de células), debe combinarse el muestreo de ganglios pélvicos seleccionados y periaórticos con la histerectomía abdominal total y la salpingo-ooforectomía bilateral si no hay contraindicaciones médicas o técnicas y administrar radioterapia pélvica total si los ganglios pélvicos son positivos y los ganglios periaórticos son negativos. La incidencia de complicaciones intestinales tras la radioterapia es aproximadamente del 4%. Cuando hay contraindicación médica a la cirugía, debe tratarse a la paciente con radioterapia sola, aunque de ésta pueden resultar tasas de curación inferiores a las que se logran con la cirugía. La radioterapia reduce la incidencia de recidiva local y regional cuando se administra después de la cirugía en los estadios I que presentan mayor riesgo de recaída.

Estadio II
Cirugía realizando histerectomía y salpingo-ooforectomía bilateral con biopsia de los ganglios paraaórticos en el momento de la cirugía, seguido de radioterapia postoperatoria (externa o braquiterapia vaginal) es la opción más habitual en nuestro entorno

Estadio III
En general, las pacientes de cáncer del endometrio en estadio III se tratan con cirugía y radioterapia o cirugía y quimioterapia. Las pacientes con enfermedad inoperable debido al tumor pueden tratarse con radioterapia.
La radioterapia y / o quimioterapia postoperatoria se usa en las pacientes que se creía que tenían enfermedad más localizada (estadio clínico I o estadio II) pero en las que se encuentra durante la histerectomía que tienen ganglios linfáticos o anexos positivos. Estos tumores tienen una alta tasa de metástasis a distancia.
En un estudio llevado a cabo con un grupo de pacientes con enfermedad en estadio III o IV con tumores residuales menores de 2 cm y sin afectación órganos parenquimatosos el uso de la combinación de cisplatino y doxorrubicina consigue una mejoría en supervivencia global en comparación con radioterapia abdominal total (supervivencia a 5 años de 55% frente al 42%). Por tanto la quimioterapia es una buena opción de tratamiento en este grupo de pacientes.
Las pacientes en este estadio deben ser animadas a participar en ensayos clínicos con fármacos innovadores.

Estadio IV
El tratamiento de las pacientes de cáncer del endometrio en estadio IV se valora según el sitio de la enfermedad metastásica y los síntomas relacionados. En la enfermedad pélvica voluminosa, se usa la radioterapia (combinación de radioterapia externa e intracavitaria).
Cuando hay metástasis a distancia si el tumor expresa receptores hormonales de progesterona y estrógeno la terapia hormonal es útil; el tratamiento hormonal más común ha sido con progestágenos que producen respuestas en casi un 30% de las pacientes. Estas respuestas se asocian con una mejora significativa de la supervivencia. La respuesta a las hormonas está correlacionada con la presencia de receptores hormonales y su nivel, y con el grado de diferenciación tumoral.
En cuanto al tratamiento sistémico con quimioterapia, la adriamicina tiene actividad antitumoral. En relación a la combinación de quimioterápicos el esquema de tres fármacos (doxorrubicina, cisplatino y paclitaxel) ha conseguido ser superior al cisplatino más doxorrubicina aumentando la supervivencia global a 15,3 meses frente a 12,3 meses, respectivamente.

Nota del administrador: 9-05-2011

En un futuro espero que próximo,  la adicción de un tercer tratamiento basado en el bloqueo metabólico de las fuentes de energía de la célula, harán que el DNA dañado por la quimioterapia convencional no pueda ser reparado, por escasez de energía celular, haciendo que las células resistentes a la quimioterapia clásica o moderna (basada en anticuerpos) se vuelvan sensibles.
Los fármacos de re-sensibilización de un tumor a un tratamiento de quimioterapia al que previamente fue resistente deben bloquear las rutas bioquímicas clave de energía de la célula tumoral.

Primeras investigaciones precoces en ratones modificados genéticamente con el sistema inhume humano, al que se les implantó tumores resistentes a poliquimioterápia, tratados con fármacos de resensibilización, muestran dos cosas:
1º Los ratones control mueren al 100%, como era de esperar tras tratamiento solo con quimio.
2º. Ratones con quimio más fármaco de resensibilización llegan a la vejez (90%) o mueren prematuramente por el tratamiento combinado (10%).

Estos datos son fruto de mi tesis doctoral aún sin publicar. Demostrarán que si bien en algunos casos ha de estudiarse y corregirse la dosis para la combinación de fármacos en otros casos la dosis en ratones si es la adecuada les lleva a envejecer.

¿Y en humanos? No sabemos si el tumor desaparecería. Las biopsias a simple vista desaparecen en ratones, disminuyen considerablemente y tal vez no aparecen más metástasis, con lo que en el peor de los casos, los ratones envejecen con su tumor controlado. En humanos es imposible predecir que ocurriría. El paso a investigación en humanos depende del dinero, sin él no es posible.

Actualmente investigamos en diversas pautas de tratamiento en ratones. Que efecto produce en ellos limitar el tratamiento combinado solo a los primeros ciclos, manteniendo luego solo la quimioterapia previa o mantener solo el tratamiento de resensibilización que afecta también al metabolismo energético de por vida. 

Durante mis asistencias a reuniones sobre nuevos tratamientos en oncología, donde se mostraban avances en  nuevos tratamientos para todos los tumores, encontré que estos solo eran aplicados en los cánceres más comunes. Los hematólogos junto a los oncólogos, deberían probar nuevas combinaciones de tratamientos.

Hay un  triplete que será una combinación muy prometedora en principio para todos los tumores, si bien la biología molecular específica para cada subtipo puede modificar esta perspectiva y necesitaremos de los datos que nos aporte esta disciplina científica.
La combinación triple de tratamiento intenta que los efectos secundarios no sean acumulativos por lo que se estudia suministrar tratamientos con diferente modo de acción.
La combinación sería: (para más información solicitarla a searchcancer@gmail.com)



MAS INFORMACION

ACTUALIZACION 

NOTICIAS